時計遺伝子プロジェクト

時計遺伝子と骨組織の関連とそれを臨床応用する方法の研究を紹介します。

研究概要

骨・軟骨と体内時計

京都府立医科大学統合生理学教室において、八木田和弘教授の指導の下、教室の大学院生が運動器の体内時計の研究をしています（図1）。

ヒトを含めた哺乳類では、睡眠、体温やホルモン分泌など、さまざまな生理現象に約24時間周期のリズム（概日リズム）があります。これを生み出している体内のメカニズムが「体内時計」です。体内時計は、地球の24時間周期の自転運動によって生じる昼夜サイクルに順応できるよう、生物が獲得してきたと考えられています。分子レベルでは、Per1/2、Cry1/2、Bmal1、Clockなどの時計遺伝子と呼ばれる遺伝子群が転写・翻訳のフィードバックループを形成し、概日リズムを刻んでいます。不規則な生活やシフトワークによる体内時計の乱れは、さまざまな疾患や癌のリスクとなることが明らかにされています。

「寝る子は育つ」ということわざがあるように、骨の成長や骨代謝には日内変動があることが知られています。私たちは、時計遺伝子の遺伝子改変動物であるPer2::Lucマウスを用いた研究で骨・軟骨に体内時計が存在することを明らかにしました（図2）。現在、シフトワークなどの体内時計の乱れと運動器疾患との関連を、モデル動物を用いて研究し、疾患予防や運動器の健康維持に向けての最適な治療法の確立に向けて研究しています。

（図１）研究概要

（図２）時計遺伝子レポーターマウス大腿骨の器官培養系を用いた概日リズムの観察

大腿骨の成長軟骨および関節軟骨で、時計遺伝子の強い発光と約24時間周期の明瞭なリズムが存在することを明らかにした（京都府立医科大学統合生理学　八木田和弘教授提供）

業績

原著論文

A PTH-responsive circadian clock operates in ex vivo mouse femur fracture healing site. Kunimoto T, Okubo N, Minami Y, Fujiwara H, Hosokawa T, Asada M, Oda R, Kubo T, Yagita K. Sci Rep. 6:22409. 2016
Robust Circadian Rhythm and Parathyroid Hormone-Induced Resetting during Hypertrophic Differentiation in ATDC5 Chondroprogenitor Cells.
Hosokawa T, Tsuchiya Y, Okubo N, Kunimoto T, Minami Y, Fujiwara H, Umemura Y, Koike N, Kubo T, Yagita K. Acta Histochem Cytochem. 48(6):165-71. 2015
Parathyroid hormone resets the cartilage circadian clock of the organ-cultured murine femur. Okubo N, Fujiwara H, Minami Y, Kunimoto T, Hosokawa T, Umemura Y, Inokawa H, Asada M, Oda R, Kubo T, Yagita K. Acta Orthop. 86(5):627-31. 2015
Prolonged bioluminescence monitoring in mouse ex vivo bone culture revealed persistent circadian rhythms in articular cartilages and growth plates.
Okubo N, Minami Y, Fujiwara H, Umemura Y, Tsuchiya Y, Shirai T, Oda R, Inokawa H, Kubo T, Yagita K. PLoS One. 8(11):e78306. 2013

海外口演

Visualization of the circadian clock in skeletal bones obtained from neonatal Per2::Luc mice using bioluminescence macro-imaging device.
Kunimoto T, Minami Y, Okubo N, Fujiwara H, Hosokawa T, Oda R, Kubo T, Yagita K
ORS 2017 annual Meeting San Diego, USA 2017.3.19-21
Phase shift of the circadian clock by heat stimulation in MC3T3-E1.
Hosokawa T, Tsuchiya Y, Okubo N, Kunimoto T, Minami Y, Fujiwara H, Oda R, Kubo T, Yagita K.
ORS 2017 annual Meeting San Diego, USA 2017.3.19-21
Temperature is a time cue to cartilages
Okubo N, Minami Y, Fujiwara H, Kunimoto T, Hosokawa T, Oda R, Kubo T, Yagita K.
ORS 2016 Annual Meeting Orlando, USA 2016.3.5-8
Parathyroid hormone-induced resetting of circadian clock in ATDC5
Hosokawa T, Tsuchiya Y, Okubo N, Kunimoto T, Minami Y, Fujiwara H, Oda R, Kubo T, Yagita K.
ORS 2016 Annual Meeting Orlando, USA 2016.3.5-8
Parathyroid hormone entrainable circadian clock functions in the mouse femur fracture healing site
Kunimoto T, Okubo N, Minami Y, Fujiwara H, Hosokawa T, Oda R, Kubo T, Yagita K.
ORS 2016 Annual Meeting Orlando, USA 2016.3.5-8

研究のご紹介